Przedstawiono wyniki prac dotyczące syntezy i aktywności
biologicznej pseudopeptydów zawierających ugrupowanie fosfonamidowe
oraz fosfinowe, uważanych za analogi tetraedrycznego stanu
przejściowego enzymatycznej hydrolizy wiązania amidowego. Opisano
procedury zastosowane do syntezy ich bezpośrednich prekursorów, tj.
monoestrów kwasów N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkanofosfonowych oraz
H-fosfinowych. Szczególną uwagę poświęcono otrzymywaniu
enancjomerycznie czystych substratów oraz kontroli ich czystości
optycznej z użyciem odpowiednich dyskryminatorów chiralności, takich
jak: cyklodekstryny lub alkaloidy chinolinowe oraz prostych metod
spektroskopowych i chromatograficznych. Przestudiowano przebieg
tworzenia wiązania fosfonamidowego w różnych typach reakcji wiodących
przez odpowiednie fosfonochlorki. Skorelowano labilność hydrolityczną
otrzymanych fosfonamidów z ich strukturą, a przede wszystkim z
obecnością grup ochronnych w cząsteczce oraz z pH roztworu. Udowodniono
wyjątkową nietrwałość wiązania P-N (pH < 12) w całkowicie
odblokowanych analogach dipeptydów wykluczającą ich praktyczne
zastosowania. Wykazano interesującą reaktywność O-fenylowych
fosfonamidów, które ulegały transestryfikacji w zasadowych warunkach. W
badaniach dotyczących syntezy fosfinopeptydów skoncentrowano się na
rozwijaniu metod otrzymywania ich elektrofilowych prekursorów -
a-podstawionych akrylanów. Opracowano także metodę umożliwiającą na
wprowadzenie i wielokierunkową funkcjonalizację podstawnika P1'
odpowiednich dipeptydów oraz przetestowano nowe metody wydłużania
łańcucha pseudopeptydowego. Otrzymane związki posłużyły do badań nad
regulacją aktywności takich metaloproteaz, jak: matryksyny oraz
leucyloaminopeptydazy, a także protez cysteinowych, np. katepsyna C. Do
opracowania efektywnych inhibitorów oraz optymalizacji ich struktury
użyto metod chemii kombinatorycznej oraz racjonalnego projektowania
ligandów wiążących się do odpowiednich receptorów.
Spis treści:
Wykaz używanych skrótów
1. Wprowadzenie
1.1.
Fosfonamidowe i fosfinowe inhibitory wybranych metaloproteaz jako
analogi stanu przejściowego enzymatycznej hydrolizy wiązania amidowego
substratów peptydowych
1.2. Praktyczne aspekty wykorzystania fosfinopeptydowych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę
1.3. Cel pracy
2.
Monoestry kwasów N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkanofosfonowych oraz
H-fosfinowych jako substraty w syntezie fosforowych analogów peptydów
2.1. Synteza N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkanofosfonianów monoalkilowych
2.2. Synteza estrów alkilowych kwasów N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkano-H-fosfinowych
2.3.
Rozdział enancjomerów kwasu
N-benzyloksykarbonylo-?-aminofenylometano-H-fosfonowego oraz
odpowiedniego fosfonowego estru monofenylowego
2.4. Analiza składu enancjomerycznego kwasów
N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkano-H-fosfinowych oraz monoestrów
N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkanofosfonowych
3. Synteza, reaktywność i stabilność fosfonamidowych analogów dipeptydów
3.1. Badania dotyczące syntezy związków fosfonamidowych
3.2. Transestryfikacja fosfonamidów O-fenylowych jako chemiczny model inhibicji proteaz serynowych
3.3. Badania stabilności wiązania fosfonamidowego
4. Synteza fosfinopeptydów
4.1. ?-Podstawione akrylany jako substraty w syntezie fosfinopeptydów
4.2. Otrzymywanie fosfinowych analogów dipeptydów oraz modyfikacja ich fragmentu P1'
4.3. Wydłużanie sekwencji fosfinodipeptydów
5. Badania aktywności peptydów fosfonamidowych i fosfinowych jako inhibitorów wybranych metaloproteaz
5.1. Inhibitory metaloproteinaz matriksowych
5.2. Racjonalnie projektowane fosforoorganiczne inhibitory leucyloaminopeprydazy
5.3. Inne badania dotyczące fosfinopeptydów
6. Podsumowanie
Literatura
Wykaz publikacji objętych rozprawą
Phosphonamidate and phosphinate inhibitory of metalloproteases (Summary)
