Przedstawiono wyniki prac dotyczące syntezy i aktywności biologicznej pseudopeptydów zawierających ugrupowanie fosfonamidowe oraz fosfinowe, uważanych za analogi tetraedrycznego stanu przejściowego enzymatycznej hydrolizy wiązania amidowego. Opisano procedury zastosowane do syntezy ich bezpośrednich prekursorów, tj. monoestrów kwasów N-benzyloksykarbonylo-?-aminoalkanofosfonowych oraz H-fosfinowych. Szczególną uwagę poświęcono otrzymywaniu enancjomerycznie czystych substratów oraz kontroli ich czystości optycznej z użyciem odpowiednich dyskryminatorów chiralności, takich jak: cyklodekstryny lub alkaloidy chinolinowe oraz prostych metod spektroskopowych i chromatograficznych. Przestudiowano przebieg tworzenia wiązania fosfonamidowego w różnych typach reakcji wiodących przez odpowiednie fosfonochlorki. Skorelowano labilność hydrolityczną otrzymanych fosfonamidów z ich strukturą, a przede wszystkim z obecnością grup ochronnych w cząsteczce oraz z pH roztworu. Udowodniono wyjątkową nietrwałość wiązania P-N (pH < 12) w całkowicie odblokowanych analogach dipeptydów wykluczającą ich praktyczne zastosowania. Wykazano interesującą reaktywność O-fenylowych fosfonamidów, które ulegały transestryfikacji w zasadowych warunkach. W badaniach dotyczących syntezy fosfinopeptydów skoncentrowano się na rozwijaniu metod otrzymywania ich elektrofilowych prekursorów - a-podstawionych akrylanów. Opracowano także metodę umożliwiającą na wprowadzenie i wielokierunkową funkcjonalizację podstawnika P1' odpowiednich dipeptydów oraz przetestowano nowe metody wydłużania łańcucha pseudopeptydowego. Otrzymane związki posłużyły do badań nad regulacją aktywności takich metaloproteaz, jak: matryksyny oraz leucyloaminopeptydazy, a także protez cysteinowych, np. katepsyna C. Do opracowania efektywnych inhibitorów oraz optymalizacji ich struktury użyto metod chemii kombinatorycznej oraz racjonalnego projektowania ligandów wiążących się do odpowiednich receptorów.

Spis treści: